疾病风险预测的分子基础
人类基因组中存在大量疾病相关风险等位基因。例如，载脂蛋白E基因(APOE)ε4等位基因与阿尔茨海默病风险呈剂量依赖性相关，纯合子携带者的患病风险较非携带者增加12-15倍(Corder et al., Nature Genetics 1993)。乳腺癌易感基因BRCA1/2的致病性变异可使女性70岁前乳腺癌累积风险提升至45-65%(Kuchenbaecker et al., JAMA 2017)。现代基因检测技术可检测包括心血管疾病(9p21区域)、2型糖尿病(TCF7L2)、炎症性肠病(NOD2)等200余种复杂疾病的遗传风险。
基于多基因风险评分(PRS)的量化评估模型，能整合多个风险位点的累加效应。研究表明，PRS处于最高十分位数的个体，其冠状动脉疾病发病率是最低十分位数的4.54倍(Khera et al., Nat Genet 2018)。这种预测效能为早期预防干预提供了分子依据：如HFE基因C282Y纯合突变者通过定期血清铁蛋白监测，可使遗传性血色素沉着症相关肝硬化的发生率降低83%(Powell et al., Lancet 2016)。
基因多态性通过影响药物代谢酶、转运体和靶点蛋白的功能，导致显著的药代动力学/药效动力学差异。细胞色素P450家族中CYP2C9*3等位基因可使华法林代谢清除率降低90%，VKORC1-1639G>A突变者需减少剂量32-47%(International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, NEJM 2009)。SLCO1B1基因c.521T>C突变导致他汀类药物转运障碍，使横纹肌溶解风险增加4.7倍（SEARCH Collaborative Group, NEJM 2008）。
美国FDA已对超过200种药物标注药物基因组学信息，基因检测技术可使药物不良事件发生率降低30-50%(Relling et al., Clin Pharmacol Ther 2020)。
营养代谢的遗传调控机制
营养素代谢相关基因多态性导致个体需求差异：
- 乳糖酶基因(LCT)-13910C>T多态性决定乳糖酶持续性(Enattah et al., Nat Genet 2002)
- 乙醛脱氢酶ALDH2*2等位基因(rs671)使酒精代谢能力下降80%(Brooks et al., Pharmacogenet Genomics 2009)
- 亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR C677T突变导致叶酸利用率降低70%(Yang et al., Am J Clin Nutr 2008)
表型特征的遗传关联分析
全基因组关联研究已鉴定多个与生理表型相关的遗传位点：
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肌肉性能：ACTN3 R577X多态性影响II型肌纤维构成(North et al., Am J Hum Genet 1999)
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皮肤光反应：MC1R变异与红发/紫外线敏感相关(Valverde et al., Nat Genet 1995)
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感官知觉：TAS2R38基因决定苯硫脲味觉敏感性(Kim et al., Hum Mol Genet 2003)
需强调的是，多数表型特征属于多基因遗传，遗传度(heritability)通常低于50%，环境与行为因素仍起关键作用。例如，APOEε4携带者通过认知训练可使阿尔茨海默病发病延迟8.7年(Ngandu et al., Lancet 2015)。
基因检测将基因组医学转化为可操作的预防措施。当PRS评估提示高心血管疾病风险时，早期启动他汀治疗可降低28%的心血管事件(Nataren et al., Circulation 2020)；当DPYD缺陷基因携带者调整化疗剂量时，5-氟尿嘧啶相关死亡率可从1.9%降至0.3%(Henricks et al., Lancet Oncol 2018)。这些证据表明，基于基因信息的健康管理正在重塑现代预防医学体系。
