什么是全外显子测序分析
全外显子组测序(whole exome sequencing，WES)是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。
相较于核型分析、染色体微阵列分析(CMA)、CNV-seq等技术，WES的检测分辨率能够达到单个碱基变异的识别程度。因此，能够发现基因变异中的SNV(单核苷酸变异)和Indel(一个或多个碱基的插入、缺失)，这也是很多遗传疾病的病因所在。通过进行全外显子测序分析，可对临床常见遗传疾病和疑难病例进行病因学辅助诊断，帮助临床更好进行疾病治疗。
病例分析：半胱氨酸血症查因
患者病史：
患者女性，14岁，2017年8月23日因“猩红热”就医，查尿发现有蛋白和潜血，按肾炎进行药物治疗，未见明显好转。2020年1月转诊至北京儿童医院，经临床医生检查诊断甲基丙二酸伴高同型半胱氨酸血症，并进行药物治疗。
家族史：
外祖父患有多年糖尿病，爷爷患有高血压。母亲三年前怀孕时血糖偏高，目前血糖稍高，空腹血糖6.58。
检查目的：
临床诊断为甲基丙二酸伴高同型半胱氨酸血症，考虑与遗传具有相关性，申请检测以明确病因。
检测经过：
送检患儿外周血进行全外显子测序（先证者）检测，并附送父母外周血以备一代测序验证。经检测，检测到与先证者临床表型相关且构成复合杂合的可能致病和致病变异：MMACHC NM_015506.3:c.80A>G(p.Gln27Arg)和MMACHC NM_015506.3:c.609G>A(p.Trp203Ter) 。 对 先 证 者 父 母 进 行 这 2 个 位 点 的 一 代 验 证 ， 结 果 显 示c.80A>G(p.Gln27Arg)位点母亲未见突变，父亲为杂合突变；c.609G>A(p.Trp203Ter)位点母亲为杂合突变，父亲未见突变，说明先证的这2个位点分别来自于父母。具体分析及一代验证结果见下图：
结论：
经送检达瑞检验全外显则测序（先证者）项目，检出患儿存在甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸尿症，cbIC型可能致病和致病突变杂合突变各一处（另还检出与临床症状相关性较低变异8处），经过对父母样本进行一代测序验证得出其中一项突变来自于父亲，一项突变来自于母亲，与临床症状和诊断吻合，为临床诊断确认和遗传学病因提供了明确依据。
由此可见，得益于全外显子测序分析对外显子区域变异位点的检测的高灵敏度和特异性，在疾病基因的识别和分子诊断中表现出极大的优越性，可对临床病因未明或高度怀疑与遗传相关的疾病提供分子依据，帮助临床和患者更好进行下一步疗床诊治。
附：甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸尿症，cbIC型（Methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type; MAHCC;OMIM:277400; AR）
一种以常染色隐性方式遗传的疾病。患者通常于一岁发病。主要临床症状为生长发育迟缓，小头畸形，脑积水，色素性视网膜病变，眼球震颤，血栓性微血管病，喂食困难，肾功能不全，溶血性尿毒症综合症，血尿，蛋白尿，肌张力低，嗜睡，全面发育迟缓，癫痫发作，巨幼细胞性贫血，多种血细胞数量减少等。实验室检查发现同型半胱氨酸尿症，同型半胱氨酸血症，甲基丙二酸尿症，甲基丙二酸血症，血清蛋氨酸降低，胱硫醚血症，胱硫醚尿症，尿毒症，血尿，蛋白尿等。