【前言】SMA(Spinal Muscular Atrophy)即脊髓性肌萎缩症，是导致2岁以下婴幼儿死亡的头号遗传病。虽被划归为罕见病，但实际情况并不罕见。
95%以下的SMA患者为SMN1的7号和(或)8号外显子缺失，病情明确，可一次通过基因检测查出。因此，孕前和产前检测SMA相关基因，可有效降低患儿的出生率，对优生优育具有重要的指导意义，是一种符合卫生经济学的筛查策略。
SMA的发病率
SMA是一种常染色体隐性遗传病，因此，表型正常的夫妻也有可能生育SMA患儿。据统计[1]，该病的人群携带率在1/40~1/60之间。若夫妻双方均为携带者，尽管两人未表现出任何症状，但生育SMA患儿的概率高达1/4。
传统观念认为该病仅累及下运动神经元。近年来，越来越多研究表明SMA是一种多系统受累疾病，主要包括心血管、消化、代谢、内分泌等系统。[2]
SMA对心血管系统的影响
除神经肌肉系统外，心脏是SMA最常累及的系统，主要表现为结构异常、心律失常等。心脏结构异常以房间隔缺损、室间隔缺损多见，此外还有主动脉缩窄、动脉导管未闭等。在0型和Ⅰ型SMA患者中，多种心脏结构异常可同时存在。
另外，缓慢性心律失常多发于SMA患者，其中Ⅰ型患儿可能出现严重症状性心动过缓，有的甚至发展为心脏停跳。[2]
SMA对消化系统的影响
曾有研究者提出，需对SMA患者的胃肠道症状进行记录，包括胃排空延迟、胃食管反流、便秘等情况。其中，便秘与SMA患者运动减少（如长时间坐轮椅、卧床) 有一定关系。而SMA动物研究显示，在控制运动量、摄入食物和水等可能影响胃肠道功能的变量下，SMA仍使胃肠道受累。[2]
SMA对代谢系统的影响
相关研究发现，SMA患者可能因体重过低、肌肉含量减少、分解代谢不足而出现低血糖。另外，部分 SMA患者家庭发现“氨基酸饮食”（即减少脂肪摄入，食用氨基酸和其他成分) 对患者有一定益处。
最近，SMA小鼠代谢研究报道了低脂饮食能延长 SMA小鼠的生存时间。实验结果提示了饮食结构可能影响该病预后，但目前尚缺乏调整SMA患者饮食结构的相关研究。[2]
SMA对泌尿生殖系统的影响
临床统计发现，SMA-Ⅰ型和Ⅱ型患者中发生尿失禁的比例较高，通常被认为是骨盆底肌肉和尿道外括约肌无力引起。但也有研究报道SMA小鼠存在膀胱平滑肌纤维减少，继而出现“溢出性尿失禁”。
另有研究报道，SMN蛋白对维持精原细胞存活有重要作用，SMA小鼠出现了性腺质量下降，伴精原细胞特异性标记丢失情况。但SMA患者是否存在性腺功能异常尚缺乏相关报道。[2]
达瑞检验
脊髓性肌萎缩症(SMA)基因检测
项目背景
脊髓性肌萎缩症(SMA)是由位于染色体5q11.2-13.3的运动神经元存活基因1(survival motor neuron 1,SMN1)突变，引起脊髓和脑干a运动神经元丢失，导致进行性肌无力的一种常染色体隐性遗传病。
约95%的SMA患者发病由SMN1基因的第7号外显子纯合缺失导致，3%为SMN1等位基因的杂合性突变引起，其余为其它突变所导致。
SMN2也具有与SMN1类似的功能，但其转录产物通常会被很快降解，只有10-20%最终可变成有功能的运动神经元蛋白。因此，如
果SMN1纯合缺失，无论SMN2拷贝数多小都会引起发病；但是SMN2的拷贝数越多，相对弥补的剂量也越多，病情也相对会缓和，仅SMN2的变异不会导致疾病。
SMN1和SMN2基因结构
SMN1和SMN2是位于染色体5q13区域的2个高度同源基因。SMN1基因大小为20-kB，有9个外显子，在第7号外显子末端附近有一个终止密码子，编码蛋白有279个氨基酸。端粒侧SMN1和着丝粒侧SMN2基因排列呈反向重复。
SMN1和SMN2仅有5个核苷酸存在差异，其中仅1个位于编码区(840C>T)(如下图所示)，不影响氨基酸结构，但会产生可变剪接，导致大部分SMN2蛋白发生降解。
（点击上图☝查看详情）
SMA的分型
SMA患儿的运动神经元会迅速死亡，肌肉功能逐步丧失，最终导致瘫痪、呼吸困难、肺部感染，直至死亡。根据运动里程碑发育结局进行分类，主要分为3种在儿童期发作的类型，每一类型又细分出不同亚型。
（点击上图☝查看详情）
SMA基因筛查辅助临床诊断
达瑞医学检验采用一代测序技术，不仅可以筛查常见的SMN1、SMN2的拷贝数变异型，还包括SMN1等位基因的杂合性突变及其他中国人群高频突变类型，并且可以在外显子8(G到A转换)区分SMN1和SMN2，同时检测NAIP基因拷贝数。
☞检测内容
SMN1、SMN2基因的拷贝数变异；
SMN1基因的缺失；
NAIP等修饰基因的突变信息。
★特别说明：检测SMN2、NAIP基因的拷贝数，对临床判断SMA患者的严重程度具有重要作用。
☞检测方法
毛细管电泳法可分辨单个位点差异。
☞覆盖范围
一次检测，可筛查95%以上的SMA病因。
☞检测样本
2ml全血或干血片样本，满足新生儿、孕妇和普通成人的检测要求。
☞检测意义
根据夫妻双方的检测结果，评估生育SMA患儿的遗传风险。
☞适用人群
备孕夫妻、孕妇和新生儿。
小结
SMA的起病时间和疾病进程依个体而异。但毫无疑问，进行性肌无力和肌萎缩等临床症状会随着病情发展而逐渐加重，患者的运动功能也随之受限且伴随终生，对疾病进程的应对将成为其家庭生活的日常状态。
截至目前，已有2款用于治疗SMA的药物获批上市，但每年的治疗费用远远超出了大部分家庭的承受能力。由此可见，患儿家庭背负的身心和经济压力，甚至可能为社会造成的负担，均难以估量。
疾病早期筛查的重要性不言而喻。婚前或孕前进行SMA基因检测，预知生育风险，极大程度降低患儿出生率，对阻断致病基因的传递具有重大意义。
【参考文献】
[1] 章印红,张云茜,朱宝生等.脊髓性肌萎缩症患儿SMN1和SMN2基因拷贝数与临床表型的相关性分析[J].中国当代儿科杂志,2019(3).
[2] 吴霞,李梅.脊髓性肌萎缩症表型及相关基因的研究进展[J].中国临床新医学,2021(7).
婚前或孕前筛查SMA
预知生育风险
提高优生率
实乃造福社会之良举